201603/21

冷え性から肥満まで!αGヘスぺリジンのフラボノイドパワー

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肩こりや腰痛に悩まされている女性

ヘスペリジンはオレンジやみかんなどかんきつ類に多く含まれるフラボノイド類というポリフェノールの一種です。特に皮や袋の部分に多く含まれており、同じくフラボノイド類のルチン、ケルセチンとともにビタミンPとも呼ばれています。

フラボノイトの主な成分出典:若さ生活

壊血病とビタミンPの発見

「ビタミンCの父」と呼ばれるハンガリー出身の生理学者ジェルジ・アルベルト博士が、1930年代の初めに、パプリカから生成される抗壊血病因子がL-アスコルビン酸であることを突き止め、ビタミンCと命名しました。

アルベルト博士はこの発見に加えて、ミトコンドリア内でエネルギーを作り出すTCA回路に関する研究成果などの業績によりノーベル医学生理学賞を受賞していますが、実はビタミンCに関する研究の中でもうひとつのビタミンを発見しています。それが「ビタミンP」で、博士はビタミンCとビタミンPは壊血病の治癒に関して相補関係にあると考えました。

体内でたんぱく質を合成するのに不可欠なビタミンCが不足すると、皮膚や血管などの組織がもろくなり出血しやすくなります。これが壊血病で、かつて遠洋航海に出る船乗りたちの間では、この病気で命を落とす乗組員が後を絶ちませんでした。

毛細血管には小孔と呼ばれる微細な穴があり、血漿と間質液の交換を行っていますが、壊血病にかかると血管がもろくなるのと同時に血管の透過性が亢進してしまい、出血しやすくなります。アルベルト博士の発見したビタミンPはビタミンCとともに働いて壊血病による血管の透過性を抑制したのでした。

毛細血管の中の小孔出典:看護roo

その後、研究が進むにつれてビタミンPは単一の成分ではなく、複数のフラボノイドからなる化合物であることが判明しました。ビタミンPのPはアルベルト博士がパプリカから発見したのでPと名づけた、とする説や、英語で透過性を意味するPermeabilityの頭文字をとったもの、とする説があります。

大航海時代の壊血病は、出血が止まらなくなって死に至る重病で、海軍などの船乗りたちには海賊よりも恐れられていました。この恐ろしい壊血病を予防するためにイギリス海軍ではライムが使われ、ドイツ海軍はザワークラウト(キャベツの酢漬け)が用いられましたが、ライムとキャベツ、いずれもビタミンCとフラボノイドに富んだ食品です。

ライム

キャベツ

キャベツは古くから薬草として利用されていましたが、キャベツの原種とされるケールは健康食品「青汁」の原料で、ビタミンC、フラボノイドをはじめ、カルシウムやカロテノイド、睡眠リズムを正常化するメラトニンなどが含まれています。

17世紀イギリスの著名な海軍士官キャプテン・クックは壊血病の予防にザワークラウトや果物の摂取を取り入れ、初めて壊血病による死者を出さずに世界一周の航海を成し遂げました。大航海時代のキャベツは、品種改良の進んだ現在のキャベツよりも、もっと栄養素に富んでいたことでしょう。

医薬品やトクホにも使われているヘスペリジン

ビタミンPのうち、ケルセチンは玉ねぎやりんごに多く、ルチンはそばやイチジクに多く含まれています。それぞれ花粉症などのアレルギーや皮膚の強化などへの作用が知られており、独自の研究が進められています。

一方、ヘスぺリジンは同じビタミンPの仲間でありながら、ケルセチンやルチンと違い古くから民間薬として利用されてきました。それが漢方生薬の「陳皮」です。陳皮は温州ミカンの皮を乾燥させたものですが、漢方薬として処方されるほか、七味唐辛子の七味のひとつでもあり、身体を温めてくれる薬味として重宝されています。

漢方生薬としての効能

健胃作用、吐き気や膨満感、咳止めなどです。また、陳皮をお風呂に入れた薬湯は湯冷めしにくく、肩こり、腰痛、疲労回復やリラックス効果があるといわれています。陳皮にはヘスぺリジンのほかにクエン酸も含まれているので、ピーリング効果により古い角質がとれてお肌がつるつるになる美肌効果もあります。

ヘスぺリジンの漢方生薬としての効能出典:武田薬品工業 タケダ健康サイト

陳皮湯にするには、30グラムほどの陳皮を布の袋に入れてコンロで煮出し、煮汁ごとお風呂に入れると成分がよく出ます。陳皮湯を浴槽ではなく洗面器に入れて足湯にしてもよく、冷えを解消して軽く汗ばむほどの温熱効果があります。

冷え性に良いとされる陳皮の効能については、ヘスぺリジンで冷えを解消して血管に若さを取り戻す効果をお読みください。医薬品にも使われているヘスぺリジンの効能を詳しく説明しています。

また、ヘスぺリジンは漢方薬だけでなく一般市販薬、いわゆるOTC薬の風邪薬にも使われています。ヘスぺリジンには、鼻粘膜の毛細血管に働きかけて血漿成分が染み出すのを抑え、鼻づまりや鼻水を緩和する作用があります。

ヘスぺリジンは漢方薬だけでなく一般市販薬OTC薬の風邪薬にも使われています出典:武田薬品工業 ベンザブロックプラス

また、ギリシアやトルコなどヨーロッパの一部では静脈不全の薬として認可されており、肛門の腫れ、炎症、傷みなどを緩和し脱肛(イボ痔)の治療薬として使用されています。ほかにも静脈瘤やPMS(月経前症候群)に効果があるとされ、欧米では医薬品や機能性サプリメントとして広く利用されています。

ヘスペリジンはヨーロッパの一部では静脈不全の薬として使われています出典:デジタルインフォメーションサービス

日本でもヘスぺリジンはトクホ(特定保健用食品)や、2015年に制度が始まった機能性表示食品に使用されている人気素材です。国内でトクホや機能性食品に使用されるヘスぺリジンは、海外と違い血管に対する作用ではなく、中性脂肪を減らす機能性を謳ったメタボ対策商品が大半を占めています。

ヘスペリジンを使用したトクホの代表格

伊藤園の「スタイリー」、機能性表示食品はファンケルの「健脂サポート」などで、いずれも機能性成分は「モノグルコシルヘスぺリジン」、機能性の表示は「中性脂肪を減らす作用のあるモノグルコシルヘスぺリジンを含んでいるので、中性脂肪が高めの方に役立ちます」という内容です。

モノグルコシルヘスぺリジン

糖転移ヘスぺリジン、つまりαGヘスぺリジンの別名で、天然のヘスぺリジンに酵素を使ってグルコース(ブドウ糖)を付加したものです。水に溶けやすく体内で吸収されやすいのが特徴で、天然のヘスぺリジンよりも高い機能性が期待できます。

食事由来の脂肪分は、もっとも早くエネルギーとして利用可能な、非常に効率の良いエネルギー源です。しかし、エネルギーとして利用されなかった脂肪分は脂肪酸として肝臓に取り込まれたあと、中性脂肪や悪玉コレステロールとして血液中に放出されて動脈硬化を引き起こす原因となります。ヘスぺリジンは肝臓での脂肪酸の合成を抑えながら分解も促進し、脂肪をエネルギーとして燃焼しやすくしてくれます。

肥満は、脂肪細胞が中性脂肪をため込んで肥大化することで起こりますが、小さな脂肪細胞をたくさん作ると肥大化した大きな脂肪細胞は減っていくことが知られています。この作用をもとにした抗肥満薬がありますが、ヘスぺリジンにはこの薬と同様の作用があると考えられているのです。

日本や先進諸国ではメタボリックシンドロームや生活習慣病が社会問題となっており、モノグルコシルヘスぺリジン=αGヘスぺリジンを使用したトクホや機能性表示食品はこれから更に増えていくものと思われます。

αGヘスぺリジンを使用したトクホや機能性表示食品

モノグルコシルヘスペリジンの有効試験結果出典:伊藤園 スタイリー

大正製薬ミドルケア粉末スティック出典:大正製薬 ミドルケア 粉末スティック

ファンケル健脂サポート

出典:ファンケル 健脂サポート

ヘスペリジンとαGヘスペリジンの違いとは

αGヘスペリジン(アルファ・グルコシル・ヘスペリジン)は、糖転移ヘスペリジンあるいは酵素処理ヘスペリジンと呼ばれる、天然のヘスペリジンに糖を付加したものです。

ヘスペリジンには血流の促進や血圧低下作用、さらにはコレステロールの低下や骨形成の促進など、さまざまな薬理作用が知られています。しかし、ヘスペリジンは水にもアルコールにも溶けにくいため、利用用途が限られていました。そこで、水に溶けやすい糖を余分に結合させることで、ヘスペリジンの可溶性を高める研究がなされました。

糖転移

たんぱく質や脂質などに糖を結合させることを糖転移、糖が付加されたものを配糖体といい、ヘスペリジンのほかにも広く応用されています。ヘスペリジンに関係の深い素材として、同じビタミンPの仲間であるケルセチンやビタミンCなども糖転移技術により機能性を高めたものが医薬品や食品に利用されています。

糖転移にはグルコシルトランスフェラーゼという糖転移酵素が使われますが、糖転移酵素は、ある分子から糖を切り離して別の分子にその糖を結合させる酵素です。あまり耳慣れない酵素だと思いますが、実は私たちにとってとても身近な酵素でもあるのです。

赤血球の表面は糖鎖と呼ばれる糖質の鎖でおおわれており、ABO式の血液型はこの糖鎖を形成する糖の種類によって決まります。ABO式血液型の原型はO型で、糖鎖の末端にフコースという糖がくっついています。さらにN-アセチルガラクトサミンという糖が付加されるとA型、ガラクトースという糖が付加されるとB型になります。

ABO式血液型と糖鎖出典:NEDO実用化ドキュメント

A型の人はN-アセチルガラクトサミンを付加させる糖転移酵素を、B型の人はガラクトースを付加させる糖転移酵素を発現させる遺伝子を持っているためで、実は私たちの血液型は糖転移酵素によって決められているのです。

αGヘスペリジンは、ヘスペリジンにαグルコシド結合によってグルコースが結合したもので、シクロデキストリン合成酵素という糖転移酵素によって生成されます。この酵素はBacillus属(バシラス、あるいはバチルスという)の細菌が持つものです。

バシラス属とは空気を好む好気性の桿菌(細長い形の細菌)で、水の中や土中に棲息する非常に多くの種類を持つ、ごくありふれた細菌です。ただし、耐環境性は非常に高く、高温や高圧、強アルカリといった極限状態でも生きていけるとてもタフな細菌です。

代表的なバシラス属の菌種である枯草菌の仲間に、私たちにもおなじみの納豆菌があります。昔ながらの納豆を作るときに、稲わらを煮沸消毒してから蒸した大豆を包みますが、ほかの雑菌が死滅してしまうような高温で煮込まれてもバシラス属の納豆菌が死ぬことはありません。

ヘスペリジンは水にも油にも溶けにくいのですが、アルカリにはよく溶ける性質をもちます。バシラス属の細菌は熱や高圧だけでなく高pHのアルカリ溶液でも、その活性は衰えません。そこで、アルカリ溶液にヘスペリジンを溶解させ、バシラス属を用いて糖転移させる方法が考案されました。

バシラス属の作りだす糖転移酵素を利用してでんぷんから糖を分離し、ヘスペリジンに転移させたαGヘスペリジンの水に対する可溶性は、なんとヘスペリジンの10万倍にも及びます。また、人体への吸収性もヘスペリジンに比べて4倍に高まり、ヘスペリジンの主成分であるヘスペレチンが血液中に遊離するまでの時間も大幅に短縮されています。

ヘスペリジンは体内で糖のはずれたアグリコン型と呼ばれるヘスペレチンになり、腸管から吸収されて血液中に移行しますが、このときグルクロン酸と結合した抱合体となって血液中に存在する割合が高くなっています。

グルクロン酸はとても水に溶けやすく、ホルモンと結合して輸送体となったり、肝臓で毒物を抱合して体外に排出する作用があります。栄養ドリンク・グロンサンの主成分グルクロノラクトンはグルクロン酸の誘導体で、肝臓での解毒作用を助けて疲労回復効果をもたらすとしています。ヘスペレチンはグルクロンサンと結合することで、さまざまな生理活性を高めると考えられています。

αGヘスペリジンの多彩な効能

血圧低下作用

私たちの血管は三層構造をしており、血管の収縮や拡張は三層の真ん中にある平滑筋の動きによるものです。しかし、実際には血管の内側にある血管内皮細胞が酵素によって作り出す一酸化窒素(NO)が伝達するシグナルによって収縮・拡張を起こしているのです。

血管の拡張・収縮出典:タカラバイオ

しかし、NOは血管内皮細胞がNOを産生するとき同時に発生するスーパーオキシドと反応しやすく、反応すると平滑筋調節機能を失ってしまいます。ヘスぺリジンはNOとスーパーオキシドとの反応を抑制してNOの活性を高め、平滑筋を弛緩させて血管を拡張し、血圧を下げる作用を持っています。

血管内皮細胞出典:ホワイトファミリー歯科

血中脂質改善作用

食事から摂取した糖質や脂肪はエネルギーとして利用されますが、使用されずに余ったものは肝臓で中性脂肪やコレステロールに合成されます。コレステロールや中性脂肪は血液中に放出されて末梢の組織に供給されますが、コレステロールや中性脂肪を運ぶリポたんぱくが多すぎると血管に付着して動脈硬化の原因になります。

糖転移ヘスペリジン出典:糖転移ヘスペリジン・ビタミンP研究会

ヘスペリジンは肝臓での中性脂肪やコレステロールの合成を抑え、リポたんぱくが悪玉化するのを防ぐ作用を持ち、血液中の脂質量を適正に保つために働きます。

血液中の脂質量を適正に保つために働きます出典:糖転移ヘスペリジン・ビタミンP研究会

骨粗しょう症予防

血中コレステロール値の高い「高コレステロール血症」はスタチン系と呼ばれる薬剤が使われます。スタチン系薬剤はコレステロールを合成する酵素の働きを阻害することで、血液中に遊離するコレステロールの量を低下させます。

このスタチン系薬剤によるコレステロール合成阻害の研究において、スタチン系薬剤を投与したマウスの骨量が増える、という観察がなされました。この論文報告により、スタチン剤の投与と骨量の関係について多くの疫学研究がなされるようになり、スタチン剤が骨量の減少を抑制することが明らかとなりました。一方で、ヘスペリジンにもコレステロールの合成を阻害する作用のあることが知られており、スタチン剤のメカニズムとの類似性が研究されています。

閉経後により女性ホルモンが減少すると骨粗しょう症になりやすいことが知られていますが、東京農業大学では閉経後骨粗しょう症発症モデルのマウスを使い、ヘスペリジンを投与することで骨量に変化が現れるかどうかを研究しました。この研究では通常のヘスペリジンとαGヘスペリジンの2種類が使用され、比較されています。

結果はどちらのヘスペリジンにおいても、スタイン剤と同様にコレステロール量の増加と骨量の減少を抑制しました。また、αGヘスペリジン投与群においてより強い作用を確認した、と報告しています。この結果から、αGヘスペリジンはスタチン剤と同様のメカニズムにより骨量の減少を有意に抑制することがわかりました。

花粉症、アレルギー対策

花粉症やアトピー性皮膚炎などのアレルギーは、肥満細胞(マスト細胞)にIgEという抗体を介してアレルゲンと結合することで脱顆粒反応が起こり、ヒスタミンなどの炎症物質を放出することで症状起こります。

ヘスぺリジンはスタチン剤と同様のメカニズムにより骨量の減少を有意に抑制する

出典:科学技術振興機構、九州大学

一方、近畿大学では食経験のある天然食品のうち、アレルギーを抑制する素材について研究を行ってきました。その研究の中で古くから漢方や民間薬として利用されてきたかんきつ類に着目し、さらなる研究を行いました。

漢方には温州ミカンの皮を乾燥させた陳皮、ダイダイの皮を用いた橙皮、夏みかんの皮を用いた枳実があり、古代の薬学書である「神農本草経」に、これらのかんきつ類がかゆみに用いられた、との記載を手掛かりにアレルギーとの関連を調べたといいます。

その結果、青みかん(未熟な温州ミカン)に抗アレルギー作用があることが確認されました。青みかんには強い抗アレルギー作用があり、果実が未熟なほど作用は強く現れましたが、未熟な果実ほどヘスペリジンの含有量が多いことも確認されています。

近畿大学ではこの研究をもとに青みかんを素材としたサプリメントを開発、「ブルーヘスペロンキンダイ」の商品名で販売しています。製造元は㈱ア・ファーマ近大という企業ですが、主要株主は近畿大学、取締役は、代表取締役会長で近畿大学薬学部の松田秀秋教授をはじめ、近代の関係者が多くを占めています。

ビタミンCとの関係

ビタミンCは体内で抗酸化物として働いたり、たんぱく質やエネルギーを作り出す際の補酵素としても欠かせないビタミンです。特にストレス社会に生きる現代人は、ストレス物質コルチゾルや活性酸素を体内で発生させやすく、ビタミンCの消費量と要求量が増大しています。

そんなビタミンCが不足するとおこる病気として壊血病が知られていますが、ヘスペリジンは古くからビタミンCと協働して壊血病の治療に用いられてきました。また、ヘスペリジンには抗ストレス作用も報告されています。

国内で初めてαGヘスペリジンを開発し商品化した㈱林原の研究によれば、ビタミンCの摂取を制限したマウスにαGヘスペリジンを投与すると、肝臓中でのビタミンCの減少が抑制されました。この現象は大脳や胸腺、副腎などでも確認され、さらに脾臓では免疫システムの伝達物質であるインターロイキン2(IL-2)の賛成が誘導され、免疫システムの活性が向上したとしています。αGヘスペリジンはビタミンCを助けて共に働くことが確認されたということです。

まとめ

このほかにもαGヘスペリジンには血液の循環を良くして冷えを解消したり、肩こりや腰痛を緩和する作用も報告されています。さらに血圧の正常化、リウマチなどの自己免疫疾患、活性酸素消去作用なども確認されており、数多くの研究と論文が発表されています。

1990年代にアメリカ国立がん研究所(NCI)によって植物の持つ化合物=フィトケミカルによるがん予防が提唱されたデザイナーフーズ計画がありました。40種類ほどのデザイナーフーズには、にんにくや甘草、ウコン、シソ科のタイムなど薬用ハーブや玄米などの穀類、野菜と並んで、ヘスペリジンを含むかんきつ類も挙げられています。

日本人の死因の第1位はがんですが、心血管疾患と脳血管疾患による死者を合わせると、1位のがんに匹敵する死亡数となります。これらはいずれも生活習慣病で、その原因は食生活、運動習慣、喫煙やストレスです。αGヘスペリジンはこれら生活習慣病に対して効果があるだけでなく、1位のがんに対しても予防効果があるとされています。

αGヘスペリジンは私たち現代人に欠かせないフィトケミカルであるといえるでしょう。

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